藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《通報(bào)》）公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。
　 　本期通報(bào)為阿昔洛韋安全性問(wèn)題專(zhuān)刊。阿昔洛韋治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的常用藥物，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾于2006 年9月，在第十一期《通報(bào)》中對(duì)其引起急性腎功能衰竭等不良反應(yīng)情況進(jìn)行了通報(bào)。此后，我中心一直高度關(guān)注該品種的安全性問(wèn)題，尤其是與用藥相關(guān)的急性腎功能損害。
　　目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，急性腎功能損害的問(wèn)題依然突出。為使醫(yī)務(wù)工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公 眾了解此情況，本期以專(zhuān)刊再次發(fā)布信息通報(bào)，旨在提醒廣大臨床醫(yī)師在選擇用藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險(xiǎn)分析，并在用藥過(guò)程中密切關(guān)注其嚴(yán)重不良反應(yīng)；相 關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)阿昔洛韋引起急性腎功能損害的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入研究，綜合評(píng)價(jià)該品種的效益/風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取有效措施，最大程度減少同類(lèi)藥品不良反應(yīng)的重復(fù) 發(fā)生，保障公眾的用藥安全。
　　國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心將繼續(xù)關(guān)注該品種的安全性問(wèn)題，及時(shí)反饋相關(guān)信息，從而為保障公眾用藥安全發(fā)揮應(yīng)有的作用。

　　　　　　　　　　　　　警惕阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎功能損害

　　阿昔洛韋，為合成的核苷類(lèi)抗病毒藥，體內(nèi)和體外對(duì)單純性皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用。臨床用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病。

　　2006年9月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)家中心”）對(duì)阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭（ARF）相關(guān)安全性問(wèn)題進(jìn)行了通報(bào)。自通報(bào) 發(fā)布至2008年11月30日，國(guó)家中心又收到有關(guān)阿昔洛韋的不良反應(yīng)/事件報(bào)告4430余例，其中，急性腎功能損害（肌酐>2mg/dL）不良反 應(yīng)/事件報(bào)告63例，其他有關(guān)泌尿系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)/事件報(bào)告43例。具體表現(xiàn)為：腎功能損害84例次，急性腎損害3例次，間質(zhì)性腎炎1例次，腎絞痛 10例次，血尿20例次，蛋白尿5例次，尿頻4例次，少尿5例次，無(wú)尿1例次。急性腎損害的問(wèn)題依然突出，且不合理用藥狀況未得到明顯改善。

　　一、急性腎功能損害病例情況分析
　　（一）報(bào)告來(lái)源
　　63例病例來(lái)自浙江、江西、安徽、寧夏、北京、山東、福建、廣東、重慶、云南、河北、上海等21個(gè)省、自治區(qū)、直轄市。

　　（二）患者情況
　　1.性別：63例病例報(bào)告中，女性18例，男性45例。由于例數(shù)較少，加之現(xiàn)有報(bào)告系統(tǒng)的局限，尚不能判斷性別因素是否存在差異。
　　2.年齡：＜18歲 3例，18-60歲 50例，>60歲 9例，不詳1例，平均年齡42歲，其中兒童用藥2例。
　　3.原患疾病:主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染等，既往肝腎功能正常。
　　4.用藥原因：主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結(jié)腸炎等。

　　（三）用藥情況
　　1.用法用量
　　63例病例報(bào)告中，均為靜脈給藥，用藥劑量在0.25-2.0g之間不等，其中1例為靜脈加口服聯(lián)合給藥。
　　2.用藥次數(shù)
　　每日1次給藥55例，每日2次給藥4例，每日3次給藥4例。
　　3.合并用藥情況
　　病例中標(biāo)識(shí)單獨(dú)用藥的49例，合并用藥14例，主要并用藥品為頭孢哌酮鈉/舒巴坦、左氧氟沙星、阿洛西林鈉、鹽酸去甲萬(wàn)古霉素、復(fù)方新諾明等抗菌藥。

　　（四）不良反應(yīng)情況
　　1.不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)
　　不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐,腎區(qū)疼痛、腰痛、腹痛，血尿、發(fā)熱等。
　　2.不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間
　　用藥到急性腎功能損害發(fā)生時(shí)間：＜1天 38例，＜2天 9例，＜3天 6例，＜一周 8例，＞一周2例（1例7天，1例10天）。
　　3.不良反應(yīng)結(jié)果
　　好轉(zhuǎn)36例，治愈24例，填表時(shí)尚未好轉(zhuǎn)3例。

　　二、急性腎功能損害病例中不合理用藥情況分析
　　國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的資料顯示，63例急性腎功能損害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韋的情況，部分病例同時(shí)存在多種不合理用藥情況。
　　1．超適應(yīng)癥使用
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，63例急性腎功能損害病例中超適應(yīng)癥使用7例，占10.9%，主要超適應(yīng)癥情況有急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結(jié)腸炎等。
　　2．用法用量不當(dāng)
　 　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：成人常用量，按體重一次5—10mg/kg，隔8小時(shí)滴注1次，共5—10日，成人一日最高劑量按體重為30mg/kg，每 8小時(shí)不可超過(guò)20 mg/kg；小兒常用量，按體表面積一次250mg-500mg /m2或按體重一次10mg/kg，一日3次，隔8小時(shí)滴注1次，共5-10日，小兒最高劑量為每8小時(shí)按體表面積500mg/m2。反之，快速靜脈注 射、給予過(guò)高的劑量，阿昔洛韋會(huì)因其在腎小管中的濃度過(guò)大而結(jié)晶沉淀導(dǎo)致肌酐及血尿素氮升高而繼發(fā)引起的腎衰。
　　但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，63例 急性腎功能損害病例中超劑量使用情況嚴(yán)重。63例病例中超劑量使用41例，占急性腎功能損害病例占65.1%。其中單次劑量超過(guò)推薦劑量10%-30%者 9例，單次劑量超過(guò)推薦劑量30%-60%者14例，單次劑量超過(guò)推薦劑量60%-90%者11例，單次劑量超過(guò)推薦劑量90%者7例，個(gè)別病例單次超劑量達(dá)2倍以上。
同時(shí)，給藥次數(shù)不合理情況嚴(yán)重，63例急性腎功能損害病例中每日1次給藥者56例，每日2次給藥者4例，均不符合說(shuō)明書(shū)中一日3次、隔8小時(shí)滴注1次的要求。不合理的減少給藥次數(shù)而增加每次使用劑量，不僅更易導(dǎo)致腎功能損害，而且不能維持有效的血藥濃度。
　　3．給藥濃度過(guò)高
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中有關(guān)藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度不超過(guò)7g/L。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，部分病例未按規(guī)定操作，藥液的配制濃度過(guò)高，導(dǎo)致急性腎功能損害。
此次統(tǒng)計(jì)的63例急性腎功能損害病例中高濃度給藥導(dǎo)致急性腎功能損害1例，占1.6%。
　　4．給藥速度過(guò)快
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：僅供靜脈滴注，每次滴注時(shí)間要求在1小時(shí)以上。靜脈滴注時(shí)宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀，引起腎功能損害。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，臨床上有些病例輸液速度過(guò)快，滴注時(shí)間往往不足1小時(shí)。
此次統(tǒng)計(jì)的63例急性腎功能損害病例中給藥速度過(guò)快導(dǎo)致急性腎功能損害1例，占1.6%。
　　5．配伍不合理
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導(dǎo)致急性腎功能損害的情況。
　　此次統(tǒng)計(jì)的63例急性腎功能損害病例中2例合并使用腎毒性藥物導(dǎo)致急性腎功能損害2例，占3.2%。

　　三、阿昔洛韋引起急性腎功能損害的發(fā)病機(jī)制
　　文獻(xiàn)指出阿昔洛韋在體內(nèi)代謝率很低，主要經(jīng)腎由腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌而排泄，約45%—79%的藥物以原形由尿排泄。由于本品在尿中溶解度很低，在靜脈內(nèi)快速或過(guò)量輸注后，可引起腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀, 致腎小管堵塞, 引起急性腎功能衰竭。
　　阿昔洛韋在臨床使用中存在各種不合理用藥情況，如超適應(yīng)癥使用、劑量過(guò)高、速度過(guò)快、濃度過(guò)大、配伍禁忌、限制進(jìn)水、血容量不足、用藥后無(wú)充分水化等，這些情況在很大程度上加重了阿昔洛韋不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　四、相關(guān)建議
　　（一）建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，嚴(yán)格選取藥物的用法、用量（包括用藥次數(shù)和給 藥途徑），一定避免劑量過(guò)大、滴注速度過(guò)快、濃度過(guò)高，避免與其它腎毒性藥物配伍使用。老年人、兒童、腎功能不全等高危、特殊人群應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè)下使用。使用過(guò)程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)仔細(xì)觀測(cè)患者的腎功能損害征兆和癥狀，包括少尿、無(wú)尿、血尿、腰痛、腹脹、惡心、嘔吐等，監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立 即停藥，并盡快明確診斷，及時(shí)給予對(duì)癥治療。

　　（二）建議藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)各方加強(qiáng)臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，充分告知醫(yī)生其藥品存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，避免此類(lèi)嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。

　　　　　　　　　　 第十一期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》相關(guān)內(nèi)容

　　　　　　　　　　　　　　阿昔洛韋與急性腎功能衰竭

　　阿昔洛韋，別名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)嘌呤核苷等，為人工合成的第二代核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥，對(duì)單純性皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用，是臨床治療生殖器皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一線藥物。
　 　1988年至2006年5月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)阿昔洛韋的病例報(bào)告928份。阿昔洛韋不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、泌尿系統(tǒng)損害、肝功能損害、皮疹、過(guò)敏樣反應(yīng)等。其中有關(guān)泌尿系統(tǒng)損害的病例報(bào)告34份：急性腎功能衰竭22例，腎功能異常9例， 腎小管損害1例，腎絞痛1例，血尿1例。在泌尿系統(tǒng)損害病例報(bào)告中，急性腎功能衰竭占64.71％。

　　一、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的特點(diǎn)
　　綜合分析現(xiàn)有資料，阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭有如下特點(diǎn)：
　　1、大多數(shù)患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，原發(fā)疾病基本為面部皰疹，生殖器皰疹等，既往體健，肝、腎功能正常；
　　2、各年齡均有發(fā)病，但老年人、血容量不足、有基礎(chǔ)腎臟疾病者更易發(fā)生；
　　3、用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短，可數(shù)小時(shí)或數(shù)天，最長(zhǎng)不超過(guò)2周，以速發(fā)型為主；
　　4、靜脈給藥導(dǎo)致急性腎功能衰竭的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)；
　　5、發(fā)生血尿的同時(shí)，部分病例伴有腎外表現(xiàn)，如：腰痛、腰酸、惡心、嘔吐等；
　　6、阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病理特征可表現(xiàn)為急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎；
　　7、停藥，經(jīng)積極治療后大多預(yù)后良好，一般不遺留腎功能損害，僅有部分患者留有不同程度的腎功能損害，甚至危及生命。

　　二、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的典型病例
　　患者，男性，49歲，因帶狀皰疹，給予阿昔洛韋 1.0g加入500ml生理鹽水靜脈滴注，約1小時(shí)左右，患者無(wú)不適感覺(jué)。后外用阿昔洛韋軟膏3日，發(fā)現(xiàn)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，再次到診所靜脈滴注阿昔洛韋，給藥劑量同前，在用藥四分之三（約半小時(shí)左右），患者自覺(jué)腰酸，腰痛，但能忍受，繼續(xù)將余下的藥液滴完，整個(gè)用藥時(shí)間不到40分鐘。其后5、6個(gè)小時(shí)出現(xiàn)腹脹、無(wú) 尿、腰痛。當(dāng)時(shí)查血Scr 257μmol/L，尿蛋白（＋＋）。遂急診轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院，復(fù)查腎功能Scr已上升至559μmol/L，腹部B超未見(jiàn)異常，血壓153/96mmHg。 腎區(qū)無(wú)扣痛，雙下肢無(wú)浮腫，無(wú)惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛等其他不適癥狀。后經(jīng)輸液、堿化尿液處理，小便量漸增多，Scr下降到404μmol/L。

　　三、臨床不合理用藥的情況
　　國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的資料顯示，臨床上阿昔洛韋存在不合理使用的情況，部分急性腎衰的發(fā)生與之有關(guān)。主要表現(xiàn)為以下幾種情況：

　　1、超適應(yīng)癥使用情況
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，928份報(bào)告中共涉及27種用藥原因，其中24種用藥原因?qū)儆诔m應(yīng)癥使用，占88.89%。
　　典型病例：
　 　患者，男性，49歲，因上呼吸道感染于4月22日靜脈滴注阿昔洛韋0.75克，當(dāng)晚開(kāi)始出現(xiàn)腰區(qū)疼痛。4月23日繼續(xù)靜脈滴注阿昔洛韋0.5克，疼痛加 劇。4月24日尿常規(guī)：尿蛋白+++，紅細(xì)胞0-2個(gè)，白細(xì)胞0-1個(gè)，尿量略有減少。4月25日尿量明顯減少，尿常規(guī)：尿蛋白++，隱 血++，RBC18個(gè)/高倍，腎功能： Scr372.1μmol/L，BUN13.11mmol/L，并出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，心率44次/分。經(jīng)停用可疑藥物，堿化尿液、補(bǔ)液、利尿等治療后，患 者于5月15日腎功能恢復(fù)正常，但心率緩慢仍持續(xù)存在，至6月6日心率仍為53次/分。

　　2、靜脈點(diǎn)滴速度過(guò)快
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：僅供靜脈滴注，每次滴注時(shí)間要求在1小時(shí)以上。靜脈滴注時(shí)宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀，引起腎功能損害。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，臨床上有些病例輸液速度過(guò)快，滴注時(shí)間往往不足1小時(shí)。
　　典型病例：
　 　患者，男性，34歲，因生殖器皰疹給予阿昔洛韋0.25g加入5%生理鹽水250ml靜脈滴注， 20余分鐘滴完。患者自訴站起準(zhǔn)備離去時(shí)，突覺(jué)兩側(cè)腰部劇烈疼痛，呈刀割樣，遂平臥休息10多分鐘后稍好轉(zhuǎn)。當(dāng)晚因疼痛而無(wú)法入睡。次日就診于醫(yī)院，查 BUN12.44mmol/L，Scr392μmol/L，尿常規(guī)：尿蛋白++，隱血-，B超：無(wú)異常。期間腰痛感呈晨輕暮重，無(wú)緩解。轉(zhuǎn)至上一級(jí)醫(yī)院查 BUN12.9mmol/L，Scr470μmol/L，尿常規(guī)：尿蛋白-，急診入院。予對(duì)癥處理。

　　3、濃度過(guò)大
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中有關(guān)藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度不超過(guò)7g/L。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，部分病例未按規(guī)定操作，藥液的配制濃度過(guò)高，有的甚至將0.75g阿昔洛韋溶于50ml生理鹽水中靜脈滴注，導(dǎo)致急性腎衰。
　　典型病例：
　　患者，男性，37歲，因患帶狀皰疹，于2005年8月21日給予阿昔洛韋0.75g加入生理鹽水50ml，靜脈滴注。次日，用藥后10分鐘出現(xiàn)腰痛、全身不適而停止，休息半個(gè)小時(shí)后自覺(jué)好轉(zhuǎn)后繼續(xù)再藥，用完后上述癥狀加重，轉(zhuǎn)院，診斷為急性腎衰。

　　4、口服和靜脈注射兩種劑型聯(lián)合用藥
　　典型病例：
　　患者，男性，20歲，因左眼瞼病毒感染于2005年7月2日在武漢一診所靜脈滴注阿昔洛韋一次（具體用法用量不詳），同時(shí)口服阿昔洛韋片0.4g ，日1次、局部外用阿昔洛韋軟膏及阿昔洛韋滴眼液。用藥5小時(shí)后出現(xiàn)上腹部及腰背部疼痛，為陣發(fā)性燒灼痛，并伴有頻繁劇烈惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，便意增多、黃稀便一次。停用注射和口服藥物，繼續(xù)使用外用和滴眼藥。7月3日中午有發(fā)熱（自測(cè)37.2℃）、畏寒、頭昏，去醫(yī)院就診，檢查尿常規(guī)：尿蛋 白++、白細(xì)胞++，腹部B超提示“雙腎彌漫性病變”，腎功能提示Scr384μmol/L、BUN11.1mmol/L，考慮為急性腎衰，收入腎內(nèi)科， 立即停用以上藥物。體檢：上腹部壓痛（+），雙腎區(qū)扣擊痛（+），其他未見(jiàn)異常。給予相關(guān)治療，7月7日查腎功能示：CRE 105μmol/L、BUN 4.6mmol/L，病情好轉(zhuǎn)。

　　5、存在配伍禁忌
　　阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導(dǎo)致急性腎衰的情況。
　　典型病例：
　 　患者，男性，41歲,因病毒性角膜炎，2004年5月7日給予阿昔洛韋1.0g靜點(diǎn)；日1次，復(fù)方新諾明2片口服，日2次。后出現(xiàn)上腹不適，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，小便量減少，500-600ml/天，3天。5月9日查Scr594μmol/L，BUN16.9mmol/L。5月11日行血液 透析治療1次后緩解。

　　四、建議
　　鑒于阿昔洛韋引發(fā)的急性腎功能衰竭與超出規(guī)定的適應(yīng)癥用藥、藥物劑量過(guò)大、濃度過(guò)高、給藥速度過(guò)快、藥物配伍不當(dāng)?shù)纫蛩赜?關(guān)。故提醒臨床醫(yī)生要合理、規(guī)范用藥，嚴(yán)格掌握用藥，特別是靜脈用藥指征。老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè)下使用。用藥時(shí)注意給藥濃度、速度、分次給藥及用藥后水化治療等問(wèn)題，避免與其它腎毒性藥物配伍使用，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能。一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快明確診斷，及時(shí)給 予對(duì)癥治療。同時(shí)建議加強(qiáng)臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，避免此類(lèi)嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。

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